尹烨尹烨,华大集团首席运营官,全球“千种动植物基因组计划”总指挥,“百万人重测序计划”第一负责人。1999年创建“华大基因”代表中国参加人类基因组计划,到今天,华大入选麻省理工《科技创业》杂志“2013全球最具创新力技术企业”50强,成为世界最大的基因测序机构。

珠峰、熊猫和菌群

2014-01-12深圳
不管怎么讲,转基因也好,克隆也罢,我们在使用这些科技的时候,首先应该怀有谦恭和敬畏之心,去铭记人性之本。
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珠峰、熊猫和菌群

尹烨 2014-01-12

非常高兴和人文大师一起来分享,我们做理工的或者说做Science的这帮人,关于基因的一点点想法。我的题目很跳跃,叫做《珠峰、熊猫和菌群》。

它背后的逻辑则是基因,这是一个大家都看过的,在1953年被Watson和Crick用物理的方法确定出来的DNA双螺旋,我们每个人都有基因,每一个基因都是由ATCG这四种碱基组成的,这样说起来跟我们最像的一个事物应该是扑克。

每副扑克牌都是由黑红梅方组成的,每一个基因都是由ATCG组成的,只不过一副牌54张 一个人30亿张,最小的是多少呢?比如说乙肝病毒3200张,比如说大肠杆菌400万张,比如说水稻4亿张,到了人有30亿张,有比人大的吗?有,小麦 160亿张,肺鱼大概要到1000亿张,所以基因组的大小和物种的高等和低等之间并无本质关联,按照过去的宇生起源、化学起源讲我们人类都是来自一个单细胞生物。

从单细胞到多细胞,从水生到陆生,从无性到有性,从简单到复杂,从低等到高等,但我觉得那可能是错的。其实生物的本质是化学,化学的本质是物理,物理的本质迄今为止是研究到了热力学的三大定律,在没有热力学的三大定律之前,物理学一样苍白无力。

因为当任何一个自然学科,它的所有定律不能用数据语言去阐述的时候,它的理念是不能够被传递的,生物现在恰恰走到了这样一个很尴尬的阶段,它的发现很多,但它的定律很少。从1859年达尔文写下了那本著名的《物种起源》之后,这一百多年的时间,我们尽量去找到什么是生物学第一定律。

我们可不可能像门捷列夫发现化学周期表那样,去找到一个生物周期表,我们尝试着测一个又一个的物种,华大基因做了很多这样的事情,我们在努力去寻找,但我们慢慢地觉得物理的弦论,佛家的缘起性空,开始慢慢在某一个点上走向了融合。

毛主席讲,人猿相揖别只几个石头磨过,你知道我们人和人之间的碱基的差别,我讲的这30亿张扑克牌,人和人之间其实只相差万分之三到七,在最重要的基因上,我们跟猩猩差别百分之一,我们跟猪差别百分之二,我们跟狗的差别、老鼠的差别也都是在2%到3%的水平。

这能证明进化论是错的吗?这是有多么大的同源性,但是有一句话,如果听了我今天的分享,大家请不要说人是猴子进化来的,我们标准的说法是,人和猴子有共同进化的共同祖先,这是进化论的根本,并不是说今天的猴子会变成人,所以大家问那动物园里的猴子为什么不变成人?因为我们是分支独立进化的。

这是第一个中国人的基因组,全世界在上个世纪一共干了三件大事,第一件大事,我们叫它曼哈顿原子弹计划,它真正地把质能方程变成了实际,结束了二战,带动了核能;第二件事情我们称之为阿波罗登月计划,在1969年美苏两个地方,先后把宇宙飞船送上了天,变成了我们今天拿着手机,人人手上都有的GPS。

最后一件事情是生物的,前两件是物理的,是在1990年开始,从老布什到克林顿,一直攒了这么多年,6个国家,13个中心,30亿美金做了13年,一直到2003年,全世界所有的人解密了第一个白种人的基因组。

第一个黄种人的基因组是在深圳,是华大基因在2007年完成的,做完之后我们就特别想问,既然人和人的基因只有这万分之几的差别,那么这点差别到底有多大?

其实还是蛮大的,简单地查了一下,这30亿张扑克牌里面有300万张不一样,有7000多个序列有微小的差别,有2672个结构变异。

我说一点大家更听得懂的,流感,我们现在没有任何证据,可以证明所有的禽流感或者甲型流感,会比普通的流感对于黄种人的预后更强,或者说黄种人大概是比较适应流感,有一种推测说我们跟鸡一起生活了5000年,我们是一种很好的协同进化。

但是在白种人当中,美国也好,英国也好,都会把流感病毒当成埃博拉,登革热一样的病毒,因为他们预后会很差。

反观SARS,SARS对黄种人的致死率似乎在那一年非常的高,这固然有医疗条件的区别,但也有人怀疑,SARS到底可不可能是某一种生物导弹,后来证明不是,它来自于蝙蝠,它来自于我们对热带雨林的砍伐。

把一些远古的病毒传到了蝙蝠上,蝙蝠传到了果子狸上,然后我们用果子狸去打火锅,使得这个病毒突破了种间屏障,然后开始让我们感染了这种SARS变异株,就是冠状病毒的变异株。

所以当任何一个进口的药品,如果能进到中国来的时候,它肯定要在这个国家用黄种人的数据,去做一轮相关的我们叫clinical trial 临床试验。有一个药叫易瑞沙Iressa,非常有名的一个药,它可以治疗非小细胞肺癌,而且有非常高的疗效。特别是可以把接近于中晚期的这部分肺癌患者,如果他的基因是match的话,它们的有效性高达60%以上,有些患者可以直接痊愈,那是癌症啊!但是它马上给出了它的一个适应症,它最适合的人群是谁呢?

不是白种人,尽管这个药是白种人研究出来的,它最适合的人群是东方那些从来没有抽过烟的女性,这说明她们的EGFR表皮生长因子受体受损的基因,仍然保持着野生型。

另外提示大家,不要抽烟,要少抽烟,每当你抽一根烟就会产生2到15个突变,这个突变一直累积,我们就可能产生第一个癌细胞,所以为了健康,为了环境,为了PM2.5,同志们! 戒烟吧!

这张图是前段时间在优酷上,非常流行的一张图,你以什么样的健康来选择你人生的最后十年,可以是这种非常幸福,也可以是在ICU病房里面,花很长的时间去死,你知道死得慢是最痛苦的,我们希望的是活得长而死得快,死得安详。

我想说的一个喜剧是我们华大基因的两个员工,他们都是广东的,他们两个人都是重症地贫的携带者,他们俩有了一个宝宝,这个宝宝我们通过取妈妈的血,来判断这个孩子大概是有四分之一的几率或者更高,会产生重症地贫,那怎么办呢?

我们只好再做一遍确诊,如果有问题的话,建议还是终止妊娠,当然这个选择权始终是在妈妈这里,你要不要做这个决定。后来我们做了确证,我们取了流产组织来确证,如果生出来这个孩子的确就是一个重症地贫患者。

你知道在广东地区地贫的比例是非常高的,地贫的携带率就高达百分之十,自从我们取消了强制婚检,这几年在部分地区的地贫已经成为社会问题,有百分之七的孩子,每年以6万个孩子的速度重症地贫。

重症地贫就是说他的血细胞不能很好地保持自己的完整性,不断地去分裂,然后他生出来就要输血,输到20几岁,基本上家也破了,孩子也没了,这是很悲惨的。

那大家如果从进化论的角度讲,为什么会有地贫呢?因为当年这个地方闹疟疾,如果你有轻型地贫,疟原虫很难再去生长的,所以在疟疾肆虐和地贫致死之间,两害相衡取其轻,我选择得地贫。

可是今天已经没有蚊子了,所以地贫就变成了一个很不利于在今天这个人群中,可以被留下来的性状,这是我们不想看到的,好在我们现在有了这么好的一个技术,我们把它给中止掉了,这是一个发生在我身边的喜剧。

再讲一个悲剧,悲剧那个故事就真的有点唏嘘,这是一个我很好的朋友介绍来的一个老板,他做的非常好,第二天公司就要IPO上市了,前一天做一个体检吧,在他的肝门胆管区,那个位置很别扭,肝胆之间,前后肋骨,造影的时候看不太清。

告诉他,可能有一个息肉,或者也不知道是良性还是恶性的,第二天因为有事儿,所以他没有选择采取活检,比如穿刺取一个样本,没有。最后怎么办,那就用一个最保守的治疗,我们用射频,用热去打它一下。

从打完之后,这个人经过了很长时间的各种各样的治疗,因为他开始出现了一些类似于恶性肿瘤的症状,他用了化疗、放疗、伽马刀,甚至到最后在用砒霜疗法,砒霜治疗白血病可能是有些效果,但在肝癌上似乎没有这么治的。

他找到我的时候,他因为这个症已经治疗了大概长达18个月,如果你有基本的癌症常识的话,你知道当肝癌发现了实体瘤,他生存期不会超过6个月。

这是什么意思,这个人开始根本就不是肝癌,在做了个人基因组的筛查之后,我们发现他携带了一种家族性多发性肝肉瘤基因,也就是说他的脏器上是容易长出息肉的,假如我们一开始就知道这个问题,我们取活检来确证一下,我可能就会让这个人的生命留存下来。

好在他有两个孩子一男一女,我都帮他们查清楚了,我会告诉他们,如果将来也有这样的问题,不妨去看一看,如果一个青春痘长在脸上没问题,大家为什么觉得长在肝上就一定有问题,这是医学的一个巨大的误区,这是我身边活生生的一个悲剧。

这是我告诉你,其实每个人都是独一无二的,可能有一天每个人会知道自己的基因,就相当于我知道自己的身高体重一样,你的基因你应该知道,你的健康在很大程度上不应该是医院和医生做主,而是你自己去做主。

这张图是汪建和王石,在珠峰上拍的,他们两个人爬到了珠峰上面,华大有一个登山队,所以大家看我的这种打扮。我也是比较提倡运动文化的,我们反对穿西服,尤其禁止打领带,因为谁说西装领带就一定是正装的代表,你穿唐装穿中山装甚至不穿衣服都代表创新。

他们在爬山的时候遇到了很悲催的蔑视,因为他们的设备都是西藏当地人帮着拉上去的,人家几乎什么也都不带,稍微一保暖,哼着小曲儿,这群人这边拿个镐绑到绳子上,为什么同样是中国人有这么大的差别。

后来我们就带了真空采血管上了青藏高原,每隔一千米抽一管血,每隔一千米抽一管血,队医也跟上去了。做了50个藏民、50个汉民,发现这是人类基因历史上已知筛选得最快的一个基因,3500年的时间找到了一个登山基因,叫做EPAS1 决定了血氧饱和度。

大家说糖尿病是基因决定的吗?

No,更多的是环境决定的,一个基因3500年才知道,70年以前中国几乎没有糖尿病,现在糖尿病,餐前血糖偏高达到了百分之十几,说明我们吃饱得太快了,我们的基因根本就来不及去适应这么高的血糖摄入,从1900年到现在每个人一年摄取的糖高了4倍。

不光是我们糖高,峨眉山的猴子都糖尿病了,我们以前说瘦猴瘦猴,你们看看峨眉山的猴子 哇,胖猴儿,当你拿着饮料从它身边走过去的时候,它不会抢矿泉水,它会抢鲜橙多,可乐。

因为糖和盐是生物在自然界比较少找到的,大家反思一下,我相信这个疾病慢慢会没有。当然有一天大家真的没办法了,那我相信也可能最后剩下的都是极其耐受血糖,因为人类也在不停地演化,不是进化,而是演化。

熊猫,地球上有8种或9种熊,从北极熊到马来熊,只有这种熊它不吃肉,为什么?

我们后来查了一下,它丢了一个基因,T1R1,这个基因是决定吃肉的鲜味儿的,所以熊猫觉得吃肉太麻烦了吧,还得去咬这个,弄那个,尽管对我的牙齿好,可是我的身体很累,可能就被困在了西南的地区。

它们四处去拱,最后发现竹子也可以,在这个过程中它们吃了很多能够帮助它消化纤维素的菌群,所以熊猫吃竹子主要是来自于菌群。考拉和熊猫都一样,它们的菌群对它有很大的帮助,小考拉生出来就要吃妈妈的粪便,不然它是不能消化桉树叶的。

而熊猫则因为这个,它也不怎么主动去吃肉了,当然你给它肉,它是吃的,因为这是食肉目,熊科的,基因决定的。

这个人叫舟舟,中国一年有1800万新生儿,中国的女人太辛苦了,又要上班,又要生孩子。所以生孩子年龄越来越往后,当妈妈的年龄往后,第一个孩子罹患唐氏综合症的几率就直线上升。

所谓唐氏综合症是指人的21号染色体变成了三根,正常人只是两根,为什么是三根,因为妈妈老了,她的卵子在做减数分裂的时候没分开,来自妈妈的两根和爸爸的一根结合在一起了,这种孩子能生出来,其他染色体如果是三体的话,生不出来,直接流产掉了。

21号染色体是最小的染色体,所以他能被生出来,那么以前如果有这个问题怎么办呢?

要做一个比较可怕的手术,叫做羊水穿刺,就是用一根针一个needle去插到子宫里去取羊水,很多人不爱做,因为会引起宫内畸胎,宫内感染,甚至直接流产,还有些人吓就吓得受不了了。

那么我们能不能只抽妈妈的血,就知道孩子的情况呢?Yes,技术方面是可以的,全世界已经找到了这样的技术,利用更高先进的测序技术,我们直接从妈妈的血里面去寻找孩子的游离DNA,来判断这个孩子, yes or no。

全世界已经做了50几万例,华大贡献了其中的一半,我们每一年都能够救1000多个孩子,或者让至少1万个孩子的妈妈少受了那羊水穿刺的一针。

大家说我们可不可能不得癌症?

我们要从其他的动物去问一问,这是一个很有意思的动物,它叫做裸鼹鼠,它是一个非常著名的地下鼠,这个老鼠从最开始抓住它,养到实验室已经30多年了,它一点衰老的迹象都没有,地上鼠,比如小鼠大鼠,通常也就是3到5年的寿命,这个东西已经活了30几年。

它的一个近亲叫做盲鼹鼠,也三十几年了,它们不得癌症,它会产生大量的透明质酸,它的体细胞的密度非常的低,以至于在遇到第一个癌细胞的时候它就可以产生非常好的接触抑制现象,它有两层基因去保护它,蛮有意思的。

所以假定人类世界的中心是错误的,所有哺乳动物的寿命都是其性成熟的5到7倍,那么算的话人类的确是应该活到100岁以上,中国人的平均寿命是73岁。我们更悲催的是我们把所有的医疗经费都花在了最后1年的最后8个月,可能还欠了一屁股债。

这就是医学,在上个世纪医疗被称为增长最快的失败产业,它的作用并不是治好你,而是让你这辈子带药生存,这是药厂的motivation,肯定是一个很evil的organization thinking。

我们需要的是大家能够对自己的健康做主,需要去理解你的基因,需要去明白你所处的环境,学会控制你的心情,得到适合你的营养,保持充足的睡眠和运动,你的状态就一定会很好,我们唯一控制不了的就只有PM2.5了。

菩提本无树,明镜亦非台,无受想行识身意,无色声香味触法。

比如说,你我本无性,这个鱼叫半滑舌鳎,是大家都知道的比目鱼,它的性别是可以变的,它在某个温度可能就是雄性,又过一个温度它可能就是雌性。两栖类、爬行类、乌龟、青蛙都可以这样。

这就是为什么《侏罗纪公园》第一部,大家把恐龙复制出来的时候,只有公恐龙,可是它们却可以繁殖后代?这是因为在这个群体当中,如果就真的没有雌性了,这恐龙自然就会变,蛮有意思。

再看这个,这个东西叫海蜗牛,也是最近发现的,大家说以前地球上,所有的能量都来自于太阳,只不过太阳先给到植物,植物叫自养,然后动物们去吃了植物,开始变成异养,但是这种动物,它这一辈子只要吃一次海藻,它的体内就产生了叶绿体。

大家说它不就是把叶绿体给吃进去了么,这么大的一个细胞器居然没有被降解,还有,完成光合作用需要1000个基因,叶绿体上只有100个基因,还有90%的基因必须在这个物种的

核染色体上,那就是证明它跟这种植物本身是有关系的,这是动物还是植物,不知道,让我们后人继续去研究吧。

在生命当中,唯一没有例外的就是例外,所以不管怎么讲,大家要非常审慎地,非常虔诚地怀有敬意地,去面对我们的自然。因为不管怎么讲人本主义是最错误的,特别是我们搞生物的。

这是我要讲的可能是今天最后一个例子,你知道我们每一个人,不光是有爹妈给的那一对受精卵的DNA,更重要的是我们胃肠道里面有爹妈给的100倍的DNA,一个100斤的人体内有4斤的细菌,这4斤菌的种类超过1000种,但是丰度不一样,有的人这个多,有的人那个多。

有些女孩儿说我把那4斤菌减了我不就轻了4斤吗?你减不下去的,那个你死了它都在,它会比你死得更晚一点,我们根据这个,我们把人类的菌群像血型一样给了一个新的概念,叫做肠型。说白点,有干吃不胖型,有喝凉水都长肉型,有吃什么都肚子疼型,所以减肥是调菌群还是直接节食呢?

在2005年的一篇Nature的文章外国人做了一个很好的实验,两只老鼠,一只特胖,一只特瘦,什么都没干,对调菌群,几个月后,胖老鼠变瘦,瘦老鼠变胖。是这样的,所以我们取一点人的大便,就可以知道这个人糖尿病到底在什么程度了。

因为糖尿病人的菌群是不一样的,再进一步推演,在北京医院有一位老大夫,他推一种黄连加10倍的中药方子,能单纯治一种特别湿热体质的病,黄连加大十倍,这么大寒的一个东西下去,这些人病会好,为什么?

我们把这个体质归结到菌群,我觉得为什么需要菌群研究?与中医的体质有一种莫大的联系,这也会是将来中医和中药的希望,老祖宗的智慧我们还是应该尊重,这里面有好多的菌群,会留下无穷无尽的秘密。

这些都有待我和在座的各位一起去研究,基因到底决定什么?头发什么颜色,眼皮是单是双,食指和无名指哪个长,喝牛奶会不会拉肚子,能不能喝酒,你会不会天旋地转,你能不能急速跑,能不能爬山,基因决定的。

还有好多是基因决定不了的,是共同要去考虑我的环境,我的饮食,我的睡眠以及我的菌群的,所以我这一刻,想让我自己维护一个非常好的状态,请让自己有一个非常好的心情。

有的时候你想吃海鲜了,不是你想吃,是你肚子里的菌群想吃,你从小就吃海鲜去喂你的菌群,海鲜是它的培养基,它代谢的,次生代谢产物是你的食粮,大家明白了吗?

它想吃的时候会释放内毒素告诉你,我要吃海鲜,所以菌群是人体的内环境,它跟人体的相互作用会描绘出一个我们之前完全无法想象的,全新的医学和健康的未来,但是我们在使用任何科技的时候,我想说的是科技再发达,我们能去研究的东西,始终只不过是大千世界的一个小小投射的阴影而已。

当你的已知圈越大,你的未知圈就越大。所以不管怎么讲,转基因也好,克隆也罢,我们在使用这些科技的时候,首先应该怀有谦恭和敬畏之心,去铭记人性之本,希望大家能记住这一点。

这25分钟,感谢大家跟我一起相伴。